Task 2 periodic meeting

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Padova

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Minuta riunione task 2 18/02/2019 UNIPD-DSF

 

Partecipanti: Alberto Andrighetto, Mattia Asti (Skype), Michele Caeran, Stefano Corradetti, Giovanni Marzaro, Francesca Mastrotto, Nicola Realdon. Marianna Tosato (Skype), Marco Verona

 

Punti discussi

La riunione ha avuto lo scopo di discutere delle attività legate alla task 2 dell’esperimento ISOLPHARM_Ag, e di delineare le attività che faranno parte del prossimo esperimento di Gruppo V.

Alberto ha introdotto la discussione parlando della nuova borsa di studio per laureati che verrà bandita nei prossimi mesi da LNL per un laureato in farmacia. Ha sottolineato l’importanza di proporre idee innovative per il prossimo esperimento di Gruppo V INFN e contemporaneamente di valutare, in concomitanza con la visita di Alberto e Marianna a marzo presso il PSI, la scrittura di un proposal per un progetto Europeo.

Parlando dell’esperimento in corso, Stefano sottolinea che le milestones previste per la task 2 per il 2018 sono state centrate e che ci sono ottime prospettive per le due previste per il 2019 (Conclusione sviluppo di metodi di purificazione dell'argento e Caratterizzazione completa dei complessi a base Ag) anche alla luce del fatto che ci saranno 3 laureandi (con inizio a marzo-marzo-giugno) che se ne occuperanno. I soldi per gli acquisti di quest’anno sono già disponibili e sono partite le prime richieste a LNL.

Viene a questo punto avviata la discussione sul nuovo esperimento. Il nodo iniziale da sciogliere è relativo alla calreticulina quale target. Vista la difficoltà nell’ottenere risultati positivi, la non soddisfacente letteratura sull’argomento relativamente alla sovraespressione per irraggiamento e i dubbi sull’eventuale trasposizione dei metodi ai test in vitro/in vivo si propone di non proseguire su quella strada. L’ottimo lavoro svolto da Aurela nella sua tesi comunque rimane, e si può proporre a Trento di supportarla nella sua carriera di ricerca, indipendentemente dagli scopi di ISOLPHARM.

Il target scelto per il prossimo esperimento è dunque CCK2R; si andranno ad aggiungere alcune importanti attività a quelle svolte nel corso dell’esperimento corrente, in particolare si lavorerà con i nuclidi “caldi” e si porterà ufficialmente nell’esperimento l’attività sugli studi di affinità ed internalizzazione nelle cellule, supervisionata da Francesca e svolta da Michele.

Punti cardine del nuovo esperimento saranno:

  • Produzione e controllo qualità

È stato contattato preliminarmente l’INFN di Pavia (e il gruppo associato all’Università di Brescia) per il possibile utilizzo del reattore Triga Mark II presente presso il laboratorio Lena dell’Università di Pavia per la produzione di 111Ag a partire da target di palladio. Questa attività non va in alcun modo a bloccare i possibili sviluppi della collaborazione con ILL (Ulli Koster), che sarà considerata a livello di progetto Europeo. Parallelamente, Alberto ha avviato un contatto con personale del Dipartimento di Fisica e dell’INFN della sezione di Padova (parlando direttamente con la Prof. Soramel) per coinvolgerli in studi di spettroscopia.

  • Uso di 111Ag, preceduto dall’uso di 64Cu

Si andranno a sviluppare nuovi chelanti per argento e rame, caratterizzandone le proprietà sui nuclidi stabili e passando poi ad attività con il radioattivo analogamente a quanto portato avanti finora. A tal proposito, Mattia sottolinea come gli studi relativi alla chimica dei chelanti e dei complessi di rame ed argento siano molto utili ed interessanti sia da un punto di vista della chimica di per sé sia per le applicazioni per il progetto.

  • Sviluppo di small molecules

Si propone di ampliare il set delle molecole sviluppandone nuove con più alta affinità per il recettore, anche partendo da library esistenti presso il Dipartimento di Scienze del Farmaco e facendo screening

  • Sintesi di linker

Questa attività verrà introdotta ufficialmente nel progetto andando a svilupparne di nuovi (possibilità di svilupparli in maniera tale che favoriscano anche gli studi di fluorescenza)

  • Attività su cellule

Verranno condotti studi di affinità ed internalizzazione, valutando un pre screening utilizzando la fluorescenza prima di passare al radioattivo. Particolare attenzione verrà posta sulla posizione del fluoroforo – al posto del chelante ad esempio – e alla lunghezza del linker. Proseguirà l’attività sullo sviluppo 3D di colture cellulari portato avanti da Trento. Giovanni spera che si possa arrivare ad ottenere degli organoidi. Mattia e Francesca sottolineano che la disponibilità di strutture cellulari 3D rappresentano uno step che si posiziona tra i test in vitro e quelli in vivo, ed è interessante per capire le differenze tra comportamento del farmaco in una struttura 3D rispetto ad una 2D.

  • Test in vivo

Verranno condotti in laboratori esterni (all’estero molto probabilmente) andando ad utilizzare Cu o altri nuclidi (In), valutando la possibilità di utilizzare Ag se possibile.

Marco propone che le tesi relative alla ionizzazione dell’Ag mediante laser vengano svolte da studenti di fisica più che da studenti di farmacia.

Michele chiede se potrebbe essere interessante considerare lo sviluppo di sistemi di drug delivery (al fine ad esempio di limitare la transmetallazione o il metabolismo della struttura complessiva del radiofarmaco), anche se pochi studi di questo tipo sono arrivati alla fase clinica. Quest’idea, nonostante gli studi fatti sulle nostre molecole dimostrino un’eccellente stabilità, viene ritenuta interessante come ultima fase del progetto.

Riassumendo, viene proposto uno schema del progetto in 3 aree:

  • Fisica

Verranno svolte le attività di produzione di 111Ag, gli studi spettroscopici, i test per il miglioramento dell’efficienza di ionizzazione nella facility SPES (tramite tecniche laser). Gruppi coinvolti: INFN-LNL (e UniPd associata), INFN-PV (e UniBs associata), INFN-PD. Persone di riferimento: Alberto, Michele B., Stefano, gruppo Pv-Bs, gruppo Pd

  • Chimica

Verranno svolte attività di sintesi e caratterizzazione dei chelanti, dei linker e dei targeting agents e studi di separazione chimica. Inoltre, verranno svolte tutte le attività di radiochimica con i due nuclidi previsti e la purificazione dei radionuclidi prodotti. Gruppi coinvolti: INFN-LNL (e UniPd e Ospedale di Reggio Emilia associati). Persone di riferimento: Giovanni, Marco, Marianna, Mattia, Valerio

  • Biologia

Verranno svolte attività di caratterizzazione biologica su cellule, la produzione di scaffold e colture cellulari 3D e gli studi in vitro ed in vivo con i nuclidi previsti. Gruppi coinvolti: INFN-LNL (e UniPd e Ospedale di Reggio Emilia associati), INFN-TIFPA (e UniTn associati). Persone di riferimento: Francesca, Giovanni, Mattia, Michele C., gruppo TIFPA (Motta, Maniglio, Bisio, Quaranta)

 

La riunione è iniziata alle ore 15.00 ed è terminata alle ore 16.30.

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